为常州仅次于金陵驿的大驿站，以常州古城毗陵命名。

旧时位于古城朝京门西，毗陵驿早先在城内的驿桥，后迁至城西，宋咸淳《毗陵志》载：毗陵驿在天禧桥东，枕漕渠。宋时，因漕渠南通荆溪，毗陵驿曾改名荆溪馆。元时，改为水马站。明洪武元年（1368）改为武进站，迁于朝京门（西门）外一里。洪武六年（1373）改武进站为毗陵驿。正德十四年（1519），又迁毗陵驿于朝京门外百步（近篦箕巷附近）。至清末变动。清康熙、乾隆南巡江南，均由毗陵驿入城。

据史志记载：清代省置驿站40处，常州府辖毗陵、锡山二驿。光绪九年（1893），最后一次复建毗陵驿，建有木牌楼、驿门头、马王殿、挂号房、马棚槽、兽医棚、槽头等，设有驿马56匹、船15艘、马夫34名、水夫82名、水手45名。常州毗陵驿最后一位驿承刘盘生（1883一1937）是朝廷授予常州府最后一名全行命官，负责毗陵驿站的全部事务，并管辖常州府范围内的漕运。

民国初年（1912），废制商制，驿站也取消，空地改为惠商推栈，后又建慧商商场，现遗址未存，立“毗陵驿”碑亭纪念。